В основу фильма легла пьеса «Мы идем смотреть «Чапаева» сценариста Олега Данилова — неизменного соавтора режиссёра Дмитрия Астрахана. Мелодрама «Ты у меня одна» стала для них второй совместной работой — до этого была драма «Изыди!». Кино в то время переживало непростые времена и для того, чтобы найти финансирование, режиссёр обошёл своих знакомых, которые были связаны с бизнесом. Один из них поверил в будущий фильм и дал денег. На съёмки фильма было потрачено 60 тысяч долларов, и они окупились с лихвой.

Для фильма была нужна пара, которая смогла бы сыграть супругов, которые за много лет брака не растеряли интерес друг к другу. В роли жены главного героя Астрахан сразу видел Марину Неёлову, но до неё долго не могли дозвониться, и режиссёр начал пробы других кандидаток, среди которых были Ольга Остроумова и Людмила Гурченко. Но когда на главную мужскую роль утвердили Александра Збруева, режиссёр снова вернулся к идее снять Неёлову и не начинал работу, пока не получил её согласия даже без проб. Актёры не были знакомы между собой, но с первой же их встречи на съёмочной площадке стало понятно, что гармоничная пара сложилась.

На роль соперницы режиссёр взял актрису Светлану Рябову. Астрахан требовал, чтобы она сыграла женщину, которую понимали, жалели и не считали сумасшедшей. Для бизнес-вумен, приехавшей по сюжету из Америки, надо было подобрать модный гардероб. Наряды искали по всей Москве, особенно трудно было найти и взять для съёмок дорогую шубу — свою никто не давал, а покупать её съёмочная группа не могла себе позволить. В результате шубу взяли в прокате и переживали за неё едва ли не больше, чем за актёров. Когда по роли актриса бросала шубу на лестницу — реквизиторы бежали с криками: «Куда же ты её кидаешь?! Ну ты что, обалдела что ли?!».

«Ты у меня одна», к/с «Ленфильм», 1993, реж. Д. Астрахан

На роли молодых Жени и Наташи Тимошиных были утверждены студенты театральной академии Марк Горонок и Мария Лобачёва. Марк учился на втором курсе у Дмитрия Астрахана, Мария была двумя курсами старше. Несмотря на успех фильма, кинокарьера у занятых в фильме молодых актёров не сложилась. Марк Горонок сыграл ещё несколько ролей у того же Астрахана, был принят в «Ленком», но уволен после полутора лет отсутствия по состоянию здоровья, несколько лет проработал в музыкальном театре, пережил творческий кризис и в конце концов создал агентство по организации праздников. Мария Лобачёва снялась в нескольких эпизодах и предпочла театральную сцену. Сыгравшая дочь главных героев Мария Каленская вообще ни до, ни после в кино не снималась — она стала танцовщицей фламенко.

Многие сцены были импровизацией актёров, которым очень нравилось работать у Астрахана. Сцена с засовыванием выпившей жены под душ снималась под хохот всей съёмочной группы и актёров — половину сцены они придумали сами… Сцены попытки Аниного самоубийства вообще в сценарии не было — она просто в отчаянии уезжала. Эпизод сняли, но режиссёру казалось, что нужна бурная сцена, какой-то сильный жест. Рядом была железная дорога, но кидать Аню под поезд — это казалось почти анекдотичным. Отнять у охранника пистолет и застрелится — слишком хрупкая девушка, чтобы справиться с амбалом. Пригляделись к дому поблизости и экспромтом за полтора часа сняли попытку выброситься из окна.

Когда Дмитрия Астрахана пригласили поучаствовать с фильмом в фестивале «Кинотавр», сценарист начал его отговаривать. Два года назад они получили главный приз фестиваля за фильм «Изыди!» и он боялся, что повторить успех не получится, а номинироваться и не выиграть было бы обидно… Режиссёр все же решил ехать, но так перенервничал, что попал в больницу. Фестиваль уже начался, и Астрахан через пару дней сбежал под расписку, помчался в аэропорт и уговорил взять его на борт «зайцем» — лишь бы успеть. В итоге «Ты у меня одна» показывали в последний день и члены жюри переругались между собой, решая стоит или не стоит фильм главного приза. Конфликт возник и между жюри и организаторами фестиваля, решить его удалось только радикальным путём — специально для фильма учредили новую премию «Большой приз Президентского совета». А вот Александр Збруев получил главный приз за лучшую мужскую роль почти единогласным решением жюри.